Cytokine-depressie-model

 

Capuron, Dantzer, Kent, Maes en anderen

 

 

 

 

Cytokines zijn de boodschappers van het afweersysteem:

stofjes door het afweersysteem aangemaakt om de interne kommunikatie te regelen.

 

Cytokines beÔnvloeden direkt de gemoedstoestand en het funktioneren van de mens.

Als iemand griep heeft, is hij/zij meer geprikkeld, minder stressbestendig et cetera.

 

Het cytokine-depressie-model beschrijft de relatie tussen cytokines en het funktioneren.

 

Dat cytokines direkt het funktioneren en de stemming van de mens beÔnvloeden, blijkt uit het feit dat patiŽnten die interferon-alfa toegediend krijgen (zoals hepatitis-C-patiŽnten en kankerpatiŽnten) na enige tijd ernstig vermoeid raken. Een deel van hen wordt in een later stadium ook depressief. Er is waarschijnlijk een genetische aanleg bij een deel van de patiŽnten om bij hoge hoeveelheden cytokines depressief te worden.

 

De cytokine, die aan de basis van de model ligt, is NFκB.

(NFκB: Nuclear Factor-Kappa B, is een eiwit dat in elke cel terug te vinden is en die de lichamelijke reaktie op stress, vrije radikalen, straling, ziektekiemen etc. in werking zet).

De cytokines die in reaktie hierop aangemaakt worden, zijn onder meer TNFα, IL1 en IL6.

 

De vraag is natuurlijk: waarom komen grotere hoeveelheden cytokines in omloop?

 

Er zijn (minstens) twee mogelijkheden:

◊  de cytokines worden geproduceerd door makrofagen (vreetcellen)

    als een reaktie op inflammatie (een ontsteking, bijv. een infektie) en/of

◊  de cytokines worden vervaardigd in de hersenen als een reaktie op stress.

 

Hoe is het bovenstaande biologisch te verklaren?

 

Cytokines die "decentraal" door makrofagen aangemaakt worden, resulteren,

◊  bedoeld, via de zenuwen,

◊  of onbedoeld, bijv. via gaatjes in de bloed-hersenen-barriŤre,

tot aanmaak van cytokines in de hersenen.

 

Toename van de hoeveelheden cytokines in de hersenen leiden onder meer tot:

1  Afname van het vermogen om te leren en te onthouden

    (als gevolg van de afname van de zogenaamde synaptische elasticiteit).

2  Ziektegedrag: het gedrag dat hoort bij "je ziek voelen":

    depressieve gevoelens, geprikkeld zijn, koortsgevoel, vermoeidheid etc.

3  Aktivering van de HPA-as (hypothalamus-hypofyse-bijnier-as),

    teneinde de toegenomen stress te kunnen verwerken.

 

 

ad 1

 

Bepaalde cytokines beÔnvloeden de hoeveelheden BDNF (brain-derived neurotrophic factor, vrij vertaald: zenuwcelstimulerende factor, afkomstig van de hersenen). BDNF is een neurotrofine, een belangrijke stof voor het overleven van neuronen, en komt met name voor in de hippocampus, de cortex en het prosencephalon (of voorhersenen).

 

ad 2

 

Stemmingen, gevoel etc. worden in belangrijke mate bepaald door de hoeveelheden dopamine, serotonine en noradrenaline. Met name serotonine speelt een voorname rol.

 

Specifieke cytokines aktiveren het enzym IDO. Dit leidt tot lagere hoeveelheden tryptofaan: de grondstof voor serotonine. Zie hier een verklaring voor depressiviteit!

 

ad 3

 

Toename van bepaalde cytokines leidt tot afgifte van CRH door de hypothalamus

(CRH is een afkorting voor corticotropin-releasing hormone: een neurotransmitter die een hoofdrol speelt in de stressresponse: de biologische reaktie van het lichaam op stress)

Als gevolg hiervan maakt de hypofyse ACTH (adrenocorticotropisch hormoon, syno-niem: corticotropine) aan, dat onder meer betrokken is bij het regelen van de hartslag.

De produktie van ACTH op zijn beurt leidt weer tot aanmaak van glucocorticoÔden, een groep van steroÔde hormonen (waartoe ook cortisol behoort), door de bijnieren.

GlucocorticoÔden onderdrukken onder meer de cellulaire immuniteit (met name via IL2).

 

Normaal wordt de reaktie van het lichaam beŽindigd, doordat de glucocorticoÔden zich via een receptor binden met bijv. makrofagen, waardoor hun werking afgeremd wordt.

De dempende werking wordt echter ernstig verstoord bij een chronische ontsteking (bijv. infektie). De aanmaak van NFkB, die hiervan het gevolg is, verstoort de dempende werking van het signaal dat door de glucocorticoÔden aan de receptor afgegeven wordt.

 

Het merkwaardige is dat bij ME-patiŽnten vaak verlaagde hoeveelheden cortisol vast-gesteld worden. Het is aannemelijk dat jarenlang aktivering van de HPA-as leidt tot uitputting van de grondstoffen voor corticosteroÔde hormonen (met name cholesterol). Dit kan op den duur leiden tot onderdrukking van de werking van de HPA-as: paradox!

 

 

 

Schematisch ziet het cytokine-depressie-model er als volgt uit:

 

 

 

 

 

 

Gedragsveranderingen

 

Het model is ook een belangrijke verklaring voor (omkeerbare) gedragsveranderingen

(klik hier) die ook in het interview met prof. de Meirleir ter sprake kwamen (klik hier).

 

 

Verminderde stressresponse: kip-of-ei-probleem

 

In het model nemen cytokines toe 1. door ontstekingen (o.a. infekties) en 2. door stress.

 

Volgens de biopsychosociale school is de oorzaak gelegen in een verminderde stress-response (de reaktie van de HPA-as op stress) de oorzaak van "CVS". In het biomedische model is die verminderde stressresponse het gevolg van infekties/verzwakte afweer.

 

Het kip-of-ei-model (kip: infekties/verstoorde afweer, ei: verminderde stressresponse) wordt hier verder toegelicht. Het is waarschijnlijk dat de kip de problemen veroorzaakt!

 

 

Een volstrekt nieuwe kijk op depressiviteit...

 

Sommigen, zoals prof. Maes, stellen zelfs dat depressiviteit vaak het gevolg is van inflammatie (ontsteking). Het model impliceert dat we depressiviteit niet langer als een geestelijke stoornis, maar als een puur lichamelijke ziekte moeten beschouwen.....

 

Dit brengt een forse afname van het "klantenbestand" voor psychiaters en dergelijke.

Is dit de verklaring waarom Maes en anderen net zoveel weerstand te maken krijgen?

 

 

 

 

Literatuur

 

 

Neuropsychiatric adverse effects of interferon-alpha:

recognition and management.

CNS Drugs. 2005;19(2):105-23.

Raison CL, Demetrashvili M, Capuron L, Miller AH.

klik hier voor een samenvatting.

 

Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression.

Trends Immunol. 2006 Jan;27(1):24-31.

Raison CL, Capuron L, Miller AH.

klik hier voor een samenvatting.

 

Depression during pegylated interferon-alpha plus ribavirin therapy:

prevalence and prediction.

J Clin Psychiatry. 2005 Jan;66(1):41-8.

Raison CL, Borisov AS, Broadwell SD, Capuron L, Woolwine BJ, Jacobson IM, Nemeroff CB, Miller AH.

klik hier voor een samenvatting.

 

Anterior cingulate activation and error processing

during interferon-alpha treatment.

CNS Drugs. 2005;19(2):105-23.

Raison CL, Demetrashvili M, Capuron L, Miller AH.

klik hier voor een samenvatting.

 

Cytokine, sickness behavior, and depression.

Neurol Clin. 2006 Aug;24(3):441-60.

Dantzer R.

klik hier voor een samenvatting.

 

Twenty years of research on cytokine-induced sickness behavior.

Brain Behav Immun. 2007 Feb;21(2):153-60.

Dantzer R, Kelley KW.

klik hier voor een samenvatting.

 

Cytokines and major depression.

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 Feb;29(2):201-17.

Erratum in:

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 May;29(4):637-8.

Schiepers OJ, Wichers MC, Maes M.

klik hier voor een samenvatting.

 

The role of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)

in the pathophysiology of interferon-alpha-induced depression.

J Psychiatry Neurosci. 2004 Jan;29(1):11-7.

Wichers MC, Maes M.

klik hier voor een samenvatting.

 

Interferon-alpha-induced depressive symptoms

are related to changes in the cytokine network but not to cortisol.

J Psychosom Res. 2007 Feb;62(2):207-14.

Wichers MC, Kenis G, Koek GH, Robaeys G, Nicolson NA, Maes M.

klik hier voor een samenvatting.