De door prof. de Meirleir aangedragen H2S-theorie
(klik hier en hier) is,
mede geïnspireerd op de H2S-hypothese, zoals verwoord door Marian Dix Lemle.
Linda Vansteenwinckel heeft de hypothese
zoals die door Dix Lemle t.b.v. Medical Hypothese beschreven is
vertaald in het Nederlands.
Het onderkennen/ontrafelen van het H2S-mechanisme is een grote stap voorwaarts.
Maar de vragen die natuurlijk nog beantwoord moeten worden, zijn:
Wat veroorzaakt het probleem (oorzaak/oorzaken) en
Hoe lossen we het probleem op (behandeling: geneesmiddelen, supplementen etc.)?
Author : Marian Dix Lemle
3135 Ellicott Street, NW
Washington, DC 20008,
United States
Tel.: +1 202 537 0344; fax: +1 202 775 0045
E-mail address: mdlemle at yahoo.com
2 Editorial / Medical Hypotheses xxx (2008) xxx–xxx
(Nederlandse vertaling : Linda Vansteenwinckel, Sampraxis)
HYPOTHESE:
Het chronische vermoeidheidssyndroom wordt veroorzaakt door een verstoring van het waterstofsulfidemetabolisme.
Het
chronische vermoeidheidssyndroom (CVS), ook bekend als myalgische
encephalomyelitis (ME), is een zware multisysteem-aandoening met
onduidelijke etiologie en waarvoor vooralsnog geen betrouwbare
behandelingen voorhanden zijn. Hier wordt de hypothese
vooruitgeschoven dat de multisysteem-verstoringen in CVS/ME worden
veroorzaakt door verstoringen in de homeostase van endogeen
waterstofsulfide en dat die resulteren in mitochondriale dysfunctie.
Het onderzoek naar H2S (waterstofsulfide, een verbinding tussen zwavel
en waterstof)– het gas dat de karakteristieke geur veroorzaakt van
rotte eieren – gaat terug tot de jaren 1700 en toont een
opmerkelijke reeks van effecten aan bij dieren en mensen.
In hoge concentraties heeft H2S een aantal toxische effecten, waaronder
onmiddellijke dodelijkheid. Sommig onderzoek naar de effecten bij
lage concentraties suggereert goedaardige effecten van H2S en toont
aan dat het werkt als een soort 'biologische boodschapperstof' – H2S
is de derde gasvormige stof waarvan werd ontdekt dat ze fungeert als
een biologische boodschapperstof, na stikstofoxide en koolstofmonoxide.
De hersenen, de pancreas, en het maagdarmkanaal
produceren H2S. Dit endogeen H2S speelt een rol bij de regeling van
de bloeddruk, de lichaamstemperatuur, het gladde spierweefsel in de
vaatwanden, de hartfunctie, hersenischemie, en bij het moduleren van
de HPA-as. Het wordt zelfs een “meester-metabole-regulator” genoemd.
Uit recent onderzoek blijkt dat lage doses exogeen H2S bij muizen
een soort winterslaapachtige bewegings'armoede' in gang zet, wat een
verlaging van de lichaamstemperatuur, een apnoe-achtige
slaaptoestand, een vertraging van het hart- en ademhalingsritme, en
een sterke metabole vertraging veroorzaakt. Dit doet sterk denken
aan de symptomen en de bewegingsarmoede die CVS/ME-patiënten ervaren.
Daarenboven tast H2S de biologische netwerken aan die
verstoord zijn bij CVS, waaronder het neurologische, endocriene en immuunsysteem.
Daarom is een plausibele etiologie voor CVS een
stijging van de activiteit van endogeen H2S, dat de normale
activiteit van de mitochondriën remt.
H2S en en de mitochondriën
Binnen deze visie kunnen de vermoeidheid en de andere CVS/ME-symptomen te wijten
zijn aan verminderde fysiologische en cellulaire energie als gevolg
van de verminderde capaciteit van de mitochondriën om zuurstof te
gebruiken en ATP aan te maken. Meer specifiek bindt H2S zich aan het
mitochondriale enzym 'cytochroom-C-oxidase', dat deel uitmaakt van
complex IV van de electronentransportketting en dat de oxidatieve
fosforylatie en en de ATP-productie tempert. Helemaal in lijn met
deze bevinding wees recent onderzoek over de toxiciteit van lage
doses H2S in de richting van verhoogde vorming van vrije radicalen
en depolarisatie van de mitochrondriale membraan, een toestand die
de ATP-synthese vermindert. Als vergiftiging de mitochondriën
onefficiënt maakt, kan men verwachten dat de cellen overschakelen op
anaërobe mechanismes, een shift die inderdaad wordt vastgesteld bij CVS-patiënten.
Eveneens in lijn met deze hypothese is het feit dat mitochondriën organellen zijn die evolutionair gezien afstammen van
eukaryotische zwavelverbruikende microben. Het is dus niet
verwonderlijk dat ze een hoge affiniteit voor zwavel (S) vertonen.
Natuurlijk kan het zijn dat H2S de mitochondriën niet direct aantast door eraan te binden.
Misschien zijn het veranderingen in het genoom
die verantwoordelijk zijn voor de effecten van H2S. Enkele studies
vonden bewijs voor de betrokkenheid bij CVS/ME van het gen dat
codeert voor cytochroom-c-oxidase.
Andere onderzoekers vonden
onregelmatigheden in de genen die coderen voor het
vetzuurmetabolisme, apoptose, de functie van de mitochondriale
membraan, en eiwitproductie in de mitochondriën. Tegen een
achtergrond van genetische voorbeschiktheid leidt H2S misschien tot
instabiliteit van het genoom en cumulatieve mutaties in het mitochondriaal DNA.
Anderzijds kunnen de effecten van H2S initiëel
gestuurd worden door veranderingen in de redoxpotentiaal van cellen
of wijzigingen in hun zwavelmetabolisme, vooral bij de glutathionaanmaak.
Een andere mogelijkheid is een direct effect van
H2S op het immuunsysteem: recent onderzoek toont aan dat exogeen
H2S een functionele remming en celdood in gang zet van specifieke
soorten cytotoxische lymfocyten, CD8(+) T-cellen en NK-cellen.
Bovendien speelt H2S een sleutelrol als boodschappermolecule in
zowel anaërobe als aërobe organismen. Darmbacteriën produceren niet
alleen H2S maar gebruiken het ook als substraat als een alternatief
voor zuurstof. Dit is zeker relevant in het maagdarm-kanaal, waar bij
CVS/ME-patiënten ongewoon hoge niveau's van gram-negatieve bacteriën
werden gevonden die de intestinale permeabiliteit verhogen. Naast
bacteriën produceren ook gisten, schimmels en andere fungi H2S.
CVS/ME is een modelziekte wat multisysteemverstoringen betreft.
Het is mijn hypothese dat de mitochondriën,
organellen die elke cel nodig heeft om te overleven,
niet in staat zijn om zuurstof op de goede manier te gebruiken.
Deze mitochondriale storing kan te wijten zijn aan de
gecombineerde effecten van de anaërobe omstandigheden die men ziet
bij CVS en geassociëerde toxiciteit van lage doses H2S.
Het gestegen H2S-niveau verandert de fijne signalisatie die noodzakelijk is voor
de lichaamshomeostase en veroorzaakt zo CVS. Het beter begrijpen van
de rol van H2S in het lichaam en, in het bijzonder, in de mitochondriën,
zal misschien leiden tot een een samenvattende kijk
op de verschillende uitingen van deze complexe ziekte."
Referenties:
- Blackstone Eric, Morrison Mike, Roth Mark B.
H2S induces a suspended animation-like state in mice.
Science Magazine 2005;308(5721):518. doi:10.1126/science.110858. 0306-9877/$
- see front matter 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved. doi:10.1016/j.mehy.2008.08.003
- Eghbal MA, Pennefather PS, O’Brien PJ.
H2S cytotoxicity mechanism involves reactive oxygen species formation and mitochondrial depolarisation.
Toxicology 2004;203(1–3):69–76. PMID: 15363583.
- Attene-Ramos MS, Wagner ED, Gaskins HR, Plewa MJ.
Hydrogen sulfide induces direct radical-associated DNA damage.
Mol Cancer Res 2007 [PMID: 17475672].
- Maes M, Mihaylova I, Leunis JC.
Increased serum IgA and IgM against LPS of enterobacteria in chronic fatigue syndrome (CFS):
indication for the involvement of gram-negative enterobacteria in the etiology of CFS and
for the presence of an increased gut-intestinal permeability.
J Affect Disord. 2007;99(1–3):237–40. PMID: 17007934.
bron:
http://sampraxis.blogspot.com/
http://docs.google.com/Doc?id=dd8h6cjw_40dg4sj2hj&hl=en
Hypothesis:
Chronic fatigue syndrome is caused by dysregulation of hydrogen sulfide metabolism
Medical Hypotheses. 2009 Jan; 72(1):108-9. Epub 2008 sep 16.
Marian Dix Lemle
Chronic fatigue syndrome (CFS),
which is also known as myalgic encephalomyelitis (ME),
is a debilitating, multi-system disease whose etiology is unclear,
and for which there are as yet no reliable treatments.
Here the hypothesis is advanced that the multi-system disturbances in CFS/ME
are caused by disturbances in the homeostasis of endogenous hydrogen sulfide (H2S) and
result in mitochondrial dysfunction.
Research on H2S –
the gas that causes the characteristic smell of rotten eggs –
dates to the 1700’s and has shown a remarkable range of effects in both animals and humans.
At high concentrations,
H2S has a variety of biological toxicities including being instantaneously deadly;
at low concentrations
some evidence suggests that H2S has beneficial effects and
can act as an endogenous biological mediator
– the third such gaseous mediator discovered (after nitric oxide and carbon monoxide).
The brain, pancreas and the gastrointestinal tract produce H2S.
Endogenous H2S plays a role in
regulating blood pressure, body temperature,
vascular smooth muscle, cardiac function, cerebral ischemia,
and in modulating the hypothalamus/pituitary/adrenal axis.
It even has been called a "master metabolic regulator".
Recent research has demonstrated that
at low, non-toxic doses,
exogenous H2S produces a reversible state of hibernation-like deanimation in mice,
causing a decrease in core body temperature, an apnea-like sleep state,
reduced heart and respiration rates, and a severe metabolic drop [1].
These characteristics are not unlike the symptoms and extreme "de-animation"
experienced by CFS/ME patients.
Moreover, H2S affects biological networks that are disrupted by CFS
including neurologic, endocrine and immunologic systems.
Therefore, a plausible etiology of CFS is an increase in the activity of endogenous H2S,
thereby inhibiting mitochondrial oxygen utilization.
H2S and Mitochondria
In this view,
fatigue and the other CFS/ME symptoms could be due to
diminished physiological and cellular energy due to
reduction in the capacity of mitochondria to utilize oxygen and synthesize ATP.
Specifically, H2S binds to the mitochondrial enzyme cytochrome c oxidase,
which is part of Complex IV of the electron transport chain, and
attenuates oxidative phosphorylation and ATP production.
Consistent with this finding,
recent research on low level H2S toxicity points to
increased formation of free radicals and
depolarization of the mitochondrial membrane,
a condition that would decrease ATP synthesis [2].
If poisoning renders mitochondria inefficient,
one would expect cells to shift to anaerobic mechanisms,
a shift that has been reported for CFS patients.
Also consistent with this hypothesis is the fact that
mitochondria are organelles descended from ancient eukaryotic sulfur-utilizing microbes.
Thus, it is not
surprising that they show a very high affinity for sulfide. Of
course, H2S or sulfide may not directly affect mitochondria by
binding to them.
Genomic changes could mediate some of the effects of H2S.
Some studies have found evidence for the involvement of the cytochrome c oxidase gene in CFS/ME.
Also,
investigators have found CFS abnormalities in genes related to
fatty acid metabolism, apoptosis, mitochondrial membrane function, and protein production in mitochondria.
Given a predisposing genetic background,
H2S may lead to genomic instability or cumulative mutations in the mitochondrial DNA [3].
Alternatively,
the effects of H2S could be initially mediated by changes in the redox potential of cells
or changes in their sulfur metabolism, especially in glutathione.
Another possible mechanism is a direct effect of H2S on the immune system.
Recent research indicates that exogenous hydrogen sulfide induces
functional inhibition and cell death of cytotoxic lymphocyte subsets of CD8 (+) T cells and NK cells.
Finally, H2S plays a pivotal role in
both aerobic and non-anaerobic organisms as a signaling molecule.
Bacteria in the gut both produce H2S and
utilize it as a substrate alternative to oxygen.
This is of particular relevance in the gastrointestinal tract,
where unusually high levels of gram-negative bacteria,
which increase intestinal permeability, have been found in patients with CFS/ME [4].
In addition to bacteria, yeast, mold and other fungi also emit H2S.
CFS/ME is a model disease for multisystem disturbance.
It is my hypothesis that mitochondria, organelles required by every cell to sustain life,
are unable to adequately utilize oxygen.
This mitochondrial disturbance could be due to the combined effects of
anaerobic conditions known to occur in CFS and
associated low-level H2S toxicity.
This increase in H2S alters fine signaling necessary for body homeostasis, and causes CFS.
Understanding the role of H2S in the body, and, in particular, in mitochondrial function,
may provide a unifying lens through which to view
the diverse manifestations of this complex disease.
References
- Blackstone Eric, Morrison Mike, Roth Mark B.
H2S induces a suspended animation-like state in mice.
Science Magazine 2005;308(5721):518. doi:10.1126/science.110858. 0306-9877/2008
Elsevier Ltd. All rights reserved.doi:10.1016/j.mehy.2008.08.003
- Eghbal MA, Pennefather PS, O’Brien PJ.
H2S cytotoxicity mechanism involves reactive oxygen species formation and mitochondrial depolarisation.
Toxicology 2004;203(1–3):69–76. PMID: 15363583.
- Attene-Ramos MS, Wagner ED, Gaskins HR, Plewa MJ.
Hydrogen sulfide induces direct radical-associated DNA damage.
Mol Cancer Res 2007 [PMID: 17475672].
- Maes M, Mihaylova I, Leunis JC.
Increased serum IgA and IgM against LPS of enterobacteria in chronic fatigue syndrome (CFS):
indication for the involvement of gram-negative enterobacteria in the etiology of CFS and
for the presence of an increased gut-intestinal permeability.
J Affect Disord. 2007;99(1–3):237–40. PMID: 17007934.
PDF-versie:
http://www.cfids-cab.org/MESA/Lemle.pdf
Met dank aan Linda voor het vertalen van de hypothese van Dix Lemle.
|
